Projekta nosaukums: PML loma ALT saistītā novecošanās-meiozes-cilmestības signālceļa ietekmē uz audzēja šūnu rezistenci pret genotoksisku un mērķētu apstrādi

Projekta identifikācijas Nr.: lzp-2022/1-0114

Projekta izpildes termiņš: 2023. gada 1. janvāris – 2025. gada 31. decembris

Projekta kopējais finansējums: 300 000,00 EUR

Projekta zinātniskais vadītājs: Dr.biol. Kristīne Salmiņa

Kopsavilkums

Onkogēnu un zāļu izraisīta novecošanās, kas saistīta ar mitotisko izslīdēšanu (MS), pārprogrammēšanu un tranzientu poliploīdiju, ir priekšnoteikums rezistentu vēža šūnu ataugšanai. Ektopiska vēža sēklinieku antigēnu (CTA) un meiotisko proteīnu ekspresija korelē ar agresivitāti un rezistenci pret mērķēto un genotoksisko ārstēšanu, taču mehānismi nav skaidri. Projekta hipotēze: ārstēšanas izraisīta šūnu novecošanās aktivizē CTA un ar meiozi saistītu gēnu transkripcijas tīklus, kā arī izraisa uz PML balstītu alternatīvo telomēru pagarināšanu (ALT). ALT-PML ķermenīši ir struktūras, kur notiek meiotiskā rekombinācija, potenciāli nodrošinot efektīvu telomēru un telomerāzes atjaunošanos, ļaujot vēža šūnām izdzīvot. Eksperimenti tiks veikti izmantojot krūts vēža un melanomas šūnu līnijas pēc genotoksiskas un mērķētas apstrādes. Tiks noteikti novecošanās-meiozes-cilmestības signālceļu (SMS) (p16INK4a, PML, SPO11, DMC1, REC8, OCT4 u.c.) un telomerāzes-ALT komponenti (TERT, TRF2, RAD51) MS laikā PML ķermenīšos. Tiks pētīts meiotiskās rekombinācijas proteīns SPO11 un galvenais dzimumšūnu regulators PRAME telomerāzes-ALT pārejā un vēža rezistencē. Lai atklātu iespējamos terapeitiskos mērķus un SMS tīklu svarīgākos gēnus ALT-telomēru reparācijā, tiks veikta šūnu līniju un pacientu transkriptomu paraugu bioinformātiskā analīze (diferencēti ekspresētu SMS saistītu gēnu un to mijiedarbības tīklu identificēšana).

Informācija publicēta 02.01.2023.