Projekta nosaukums: Epitranskriptomisko izmaiņu reversija aizkuņģa dziedzera audzēju ķīmijterpijas jutības paaaugstināšanai (REACH)
Projekta identifikācijas Nr.:
Projekta izpildes termiņš: 2025. gada 1. aprīlis – 31. marts 2028. gads
Projekta kopējais finansējums: 300 000,00 EUR
Projekta zinātniskais vadītājs BMC: Dr.biol. Vita Rovīte
Sadarbības partneris: koordinators – The Ramón y Cajal Institute for Health Research (IRYCIS), Biomedical Research Center, Slovak Academy of Sciences, Cancer Research Institute (BMC SAS), Fraunhofer Institute for Biomedical Engineering IBMT (IBMT), Maimonides Biomedical Research Institute of Córdoba (IMIBIC)
Projekta kopsavilkums:
Tēmas pamatojums. Aizkuņģa dziedzera duktālā adenokarcinoma (PDAC) ir viens no nāvējošākajiem un grūti ārstējamajiem audzējiem ar 5 gadu izdzīvošanu tikai 10-11%. Neskaitot papildus FOLFIRINOX un nab-Paclitaxel preparātu pievienošanu PDAC terapijai, ārstēšanas principi pēdējo 30 gadu laikā nav būtiski mainījušies, un kopējā dzīvildze (OS) turpina svārstīties ap 6-12 mēnešiem. Tas ir saistīts ar šim audzējam raksturīgo ķīmij- un radiorezistenci, kā arī ar audzēja rezistentām cilmes šūnām, ko dēvē par vēža cilmes šūnām (CSC), ar unikālām izmaiņām gēnu ekspresijā, epiģenētiskajos un epitranskriptmiskajos profilos. Tomēr PDAC epitranskriptomika un tās ietekme joprojām ir ļoti neizpētīta.
Hipotēze. Pamatojoties uz jauniem pētījumiem, mēs izvirzam hipotēzi, ka epitranskriptomiskie profili, ko regulē PDAC audzēja šūnu un CSC epitranskriptomiskie marķieri (konkrēti mRNA N6-metiladenozīns (m6A)) modulē gēnu transkripciju un var virzīt PDAC ķīmijterapijas rezistenci, un ietekmējot m6A modifikācijas ar enzīmu inhibitoriem padarīs PDAC šūnas un CSC jutīgas pret standarta ķīmijterapiju.
Projekta REACH galvenais mērķis ir padarīt epitranskriptomiskās terapijas PDAC par klīnisko realitāti, modulējot PDAC audzēja šūnu un CSC epitranskriptomisko profilus ar mērķtiecīgām terapijām, iedarbojoties uz m6A marķieriem, kā galveno epitranskriptomisko modifikāciju, kas būtiski ietekmē PDAC transkripcijas profilus. Konkrētāk, REACH izmantos funkcionalizētas audzēju-tropiskās nanodaļiņas (NPS), lai izkļūdu cauri necaurlaidīgai PDAC stromai līdz PDAC audzēja šūnām. PDAC audzēju šūnām plānots iedarboties ar epitranskriptomiskajiem m6A modulatoriem. Šāda terapijas pieeja spētu PDAC audzējus padarīt jutīgus pret ķīmijterapiju, kas projekta ietvaros tiks pārbaudīta progresīvos preklīniskajos dzīvnieku modeļos.
Metodes. No pacienta atvasināti ksenotransplanti (PDXs) un no PDX atvasinātas primārās 3D kultūras tiks izmantotas lai raksturotu m6A marķieru lomu PDAC, lai atklātu jaunus mērķus un testētu NPS iedarbību. Tādējādi mēs izmantosim šos preklīniskos modeļus, kā arī pacientu paraugus, lai pārbaudītu funkcionalizētas NPS, kas pārklātas ar PDAC audzēja šūnu virsmai raksturīgu antivielu (anti-CAPRIN-1) un pildītas ar iepriekš minēto epitranskriptoma modulatoru, lai pārbaudītu to spēju iekļūt audzējā, atpazīt PDAC šūnas un CSC, efektīvi modulējot audzēja epitranskriptomu un mRNS profilu un tādējādi padarot PDAC uzņēmīgu pret ķīmijterapiju.
Gaidāmie rezultāti un iespējamā ietekme. Projekta REACH ietekme uz sociāliem, ekonomiskiem un veselības aprūpes aspektiem ir ievērojama, nepieciešamas jaunas pieejas, lai padarītu PDAC audzējus jutīgākus pret pašlaik pieejamajām terapijām. Projekta īstenošanas laikā REACH padarīs PDAC jutīgākus pret ķīmijterapiju, nodrošinot efektīvu terapeitisku risinājumu šobrīd neatrisinātai veselības aprūpes problēmai, potenciāli pagarinot vispārējo PDAC pacientu, pat progresējušu slimību izdzīvošanu, kuru slimības aprūpe šobrīd paļaujas tikai uz paliatīvās ārstēšanas iespējām
Informācija publicēta 01.04.2025.