2025. gada 12. novembrī plkst. 13.00 Latvijas Biomedicīnas pētījumu un studiju centrā, Rātsupītes ielā 1, k-1, Mazajā zālē LU Bioloģijas zinātņu nozares promocijas padomes atklātā sēdē Helvijs Niedra aizstāvēs promocijas darbu “RNS MOLEKULĀRIE FAKTORI HIPOFĪZES UN AIZKUŅĢA DZIEDZERA NEIROENDOKRĪNAJOS AUDZĒJOS” zinātnes doktora grāda (Ph.D) iegūšanai dabaszinātnēs.
Recenzenti:
Prof., PhD, Justo P. Castaño, Maimonides Biomedical Research Institute of Cordoba (IMIBIC)
Prof, Dr. biol., Aija Linē, Latvijas Biomedicīnas pētījumu un studiju centrs, Latvijas Universitāte
Dr. biol. Vadims Parfejevs, Latvijas Universitāte
Darba kopsavilkums:
Hipofīzes (PitNET) un aizkuņģa dziedzera (PanNET) neiroendokrīnie audzēji veidojas no priekšējās hipofīzes un aizkuņģa dziedzera saliņu neiroendokrīnajām šūnām, un tie asociēti ar virkni diagnostikas un ārstēšanas izaicinājumiem. PitNET audzējus ir grūti diagnosticēt to nelielā izmēra un atrašanās vietas dēļ, kas izceļ nepieciešamību atklāt jaunus minimāli invazīvus biomarķierus. PanNET audzēji parasti tiek diagnosticēti vēlīnās stadijās, un šobrīd literatūrā ir ierobežota izpratni par stromas šūnu lomu to attīstībā. Šīs disertācijas mērķis bija veikt šo audzēju molekulāro raksturošanu, izmantojot nākamās paaudzes sekvencēšanu, lai atkātu potenciālas audzēja asociētās cirkulējošās miRNS PitNET pacientu plazmās, kā arī veikt telpisko transkriptomiku, lai raksturotu PanNET audzēja šūnu un stromas šūnu gēnu ekspresiju.
Veicot sekvencēšanu ar plazmas paraugiem, kas iegūti sinus petrosus inferior, tika identificētas divas miRNS (miR-7-5p un miR-375-3p), kas varētu kalpot kā potenciālie marķieri adrenokortikotropā hormona sekretējošu audzēju diagnosticēšanai. Tālāk, veicot validāciju, miR-7-5p tika apstiprināts kā visdaudzsološākais marķieris. Cirkulējošo miRNS analīze augšanas hormona sekretējošos audzējos parādija, ka plazmas līmeņi vairākām miRNS, tostarp miR-625-5p, samazinājās somatostatīna analogu terapijas laikā, kas norāda uz to potenciālu, kā marķieri terapijas efektivitātes novērošanai. Savukārt, veicot PanNETs telpiskās transkriptomikas analīzi, tika novērtos, ka α-SMA ekspresējošas stromas šūnas ir ekspresē gēnus, kas ir saistīti ar audzēja asociētajiem fibroblastiem. Turklāt gēnu ekspresijas izmaiņas, kas saistītas ar audzēja gradācijas pakāpi, tika novērotas gan audzēja, gan stromas šūnās. G3 PanNET gadījumā tika novērots, ka audzēja šūnas no audu reģioniem ar bagātīgu α-SMA ekspresējošo šūnu klātbūtni pārmērīgi ekspresē MMP9 gēnu. Visbeidzot, salīdzinot PanNET šūnu gēnu ekspresiju ar aizkuņģa dziedzera saliņu šūnām, tika identificēti atšķirīgi regulēti gēni, kas saistīti ar zināmiem onkogēniem signālceļiem. Šie signālceļi galvenokārt bija fosfoinozitīdu 3-kināzes (PI3K) un mitogēnu aktivētas proteīnkināzes (MAPK) signālceļi, kuros tika novērota atkārtota audzēja nomācošo gēnu, piemēram, Early Growth Response Factor 1 (EGR1) un RAS P21 Protein Activator 4 (RASA4) lejupregulācija visās trīs pakāpju grupās.