Mitotiskās izslīdēšanas un audzēju gigantšūnu “aukles ”loma audzēju šūnu rezistencē
Kristīne Salmiņa
Lai gan pasaulē notiek nepārtraukta cīņa pret vēzi, ārstēšanas rezultāti joprojām nav pietiekoši sekmīgi, un audzēju izraisīta pacientu mirstība ir augsta. Lielākā problēma ir audzēja šūnu plasticitāte un spēja veidot rezistenci pret pielietotajām pretvēža zālēm, kā rezultātā attīstās metastāzes, kas izraisa pacientu nāvi. Rezistentas audzēja šūnas veidojas gan pēc konvencionālās staru- un ķīmijterapijas, gan arī pēc jaunākas paaudzes mērķētajām terapijām. Viens no mehānismiem, ko audzēju šūnas izmanto, lai izvairītos no terapijas ir īpaši lielu šūnu veidošana, kuras var rasties nepilnīgas audzēju šūnu dalīšanās, t.i. “mitotiskās izslīdēšanas” rezultātā. Tas ir process, kurā šūnām pirms dalīšanās, dubultojas hromosomu skaits šūnā, taču tās tā arī nepārdalās un atgriežas atpakaļ šūnas cikla interfāzē. Rezultātā veidojas gigantiskas audzēja šūnas, ar hromosomu komplektiem, kas var atkal un atkal dubultoties. Šādas audzēja gigantšūnas ir spējīgas “pārprogrammēties” un atgriezties ‘pirmatnējā’ stāvoklī, kas ir ļoti līdzīgas cilmes šūnām, kam raksturīgas neierobežotas spējas aktivēt dažādus šūnu izdzīvošanai svarīgus procesus. Šādi mehānismi tika uzkrāti miljardu gadu garajā dzīvības evolūcijā uz zemes. Klīnikā novērota arī audzēja gigantšūnu klātbūtnes korelācija ar sliktāku slimības prognozi. Mehānismi, kas saista mitotisko izslīdēšanu ar audzēja rezistenci pret terapiju nav pietiekami izpētīti.
Lai pētītu mitotisko izslīdēšanu, zinātniskiem eksperimentiem tika izmantota krūts vēža šūnu līnija ar nosaukumu MDA-MB-231, kura kādreiz iegūta no vēža slimnieces metastāzēm un tālāk mākslīgi audzēta laboratorijā. Lai imitētu vēža ārstēšanu, šūnas tika apstrādātas ar pretvēža zālēm (doksorubicīnu uz 24 stundām) un laika gaitā tika novērots kā šūnas reaģē uz šo terapiju. Pēc apstrādes tika novērots, ka lielākā daļa šūnu nomirst, bet daļa šūnu izmantojot mitotisko izslīdēšanu kļūst gigantiskas.
Mikroskopijas attēls. (A) Audzēja gigantšūna, kas veidojusies 3 nedēļu laikā pēc pretvēža zāļu apstrādes, un no kuras atdalās jauna normāla izmēra meitšūna; (B) Īpaši liela izmēra gigantiska šūna, kuras paspārnē notiek jauno pēc pretvēža zāļu rezistento šūnu dalīšanās (lielās bultiņas). Tievās bultiņas norāda uz degradējošām struktūrām, kas var tikt pārstrādātas ar tā saucamo autofāgiju (paš-apēšanu) un izmantotas jaunajām šūnām. Nogriežņa izmērs 25µm. Attēls no Salmina K., et al. “‘Mitotic Slippage’ and Extranuclear DNA in Cancer Chemoresistance: A Focus on Telomeres.” Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 2779.
Notiekot audzēja gigantšūnu pārprogrammēšanās procesam, tās iegūst pazīmes, kas raksturīgas vienšūņiem (amēbām). Tādēļ šis process tiek saukts arī par audzēja šūnu ameboidizācijas procesu, kurā audzēja šūnām pieaug kustīgums, kas tieši tiek saistīts ar audzēja metastāžu veidošanos un progresiju. Šajā audzēja šūnu ameboidizācijas procesā spēlē lomu arī Cdc42 kināze, kas ir ferments, kas regulē šūnas kustīgumu, tāpat arī ar tā palīdzību, pumpurojoties no gigantšūnām, tiek atdalītas jaunās šūnas. Nospiežot Cdc42 kināzes darbību (izmantojot ķīmisku vielu ML141), gandrīz trīs reizes samazinājās audzēja šūnu ataugšana pēc šūnu apstrādes ar pretvēža zālēm.
Interesanti, ka lielās šūnas, kuras veidojas var iedalīt divās kategorijās. Vienas no tām audzēju šūnām ataugot sadalās par mazām – normāla izmēra šūnām, bet otras izaug ļoti lielas un veic tādu kā “aukles” funkciju mazajām šūnām. Tās kalpo gan kā mehānisks atbalsts, gan arī kā barības vielu un augšanas faktoru avots. Šai otrajai šūnu kategorijai daļa no kodola un šūnas struktūrām tiek degradēta un šūnas komponenti var tikt izmantoti kā barības vielas mazajām šūnām. Kad mazās šūnas turpinot arvien vairāk dalīties „nostājās uz savām kājām” un sāk veidot klonus, gigantiskās „aukles” pamazām izmirst.
Kopumā var secināt, ka mitotiskā izslīdēšana un tai sekojoša gigantisko vēža šūnu veidošanās koperatīvi sekmē rezistento audzēja šūnu ataugšanu pēc pretvēža zāļu izmantošanas.
Šis darbs tika īstenots ERAF projekta No. 1.1.1.2/VIAA/3/19/463 ietvaros.
