Pētījumi

Cilvēka ģenētika un slimību patoģenēzes mehānismi

J. Kloviņa grupa

Jānis Kloviņš , Dr. biol., Assoc. prof.

Direktors
Telefons: +37167808003
E-pasts: klovins@biomed.lu.lv

Pētniecība

Mūsu grupas galvenā prioritāte ir veikt kombinētos ģenētikas, farmakogenomikas un funkcionālos pētījumus, lai izzinātu cilvēka bioloģiju un noskaidrotu slimību patoģenēzes, kā arī zāļu iedarbības mehānismus, liekot uzsvaru uz metabolajiem un endokrīnajiem procesiem. Balstoties uz biobankas piedāvātajām iespējām un jau nodibinātajiem kontaktiem ar slimnīcām un ārstiem, mēs veicam dažādus „-omics” pētījumus prioritārajos virzienos ar mērķi identificēt zāļu mērķus, kā arī jaunus slimību un ar terapiju asociētus biomarķierus. Identificētos marķierus plānots raksturot, pielietojot šūnu un dzīvnieku modeļu sistēmas, veikt rezultātu klīnisko validāciju un attīstīt diagnostiskās un terapijas iespējas.

Iepriekšējos gados mēs esam veikuši daudzus kandidātgēnu un replikācijas pētījumus ar mērķi noskaidrot ģenētisko noslieci uz multifaktoriālajām slimībām, tādām kā diabēts,  sirds-asinsvadu un endokrīnās slimības, kā arī dažādi metabolie  parametri. Šo pētījumu rezultātā ir atklātas vairāku slimību asociācijas ar daudziem ģenētiskajiem faktoriem, kas atspoguļotas daudzās starptautiskās publikācijās. Veikts arī pilotpētījums medicīnisko datu ieguvē no valsts veselības aprūpes sistēmā fiksētās dokumentācijas, šī pētījuma gaitā iegūti longitudionāli dati par aptuveni četriem tūkstošiem otrā tipa diabēta pacientiem, ar kuru palīdzību pētīta šīs saslimšanas ārstēšanas efektivitāte Latvijā. Turpmāk grupas darbā plānots pētīt medicīniskajos dokumentos fiksēto informāciju arī par citām multifaktoriālajām sasmilšanām. 

Turpinot veiksmīgo sadarbību, kuras piemēri ir populācijas struktūras izpētes un šizofrēnijas pētījumu konsorciji, esam iesaistījušies arī pētījumos, kas veltīti ģenētisko faktoru nozīmes izpētei Helicobacter Pylori infekcijas gadījumā (projekta vadītājs den Hollander no Erasmus Universitātes Roterdamā) un 2TD farmakoģenētikai (projekta vadītājs Ewan Pearson no Dandī Universitātes, Skotijā).

Grupas galvenā stratēģija pēc-VGA pētījumu ērā ir koncentrēties uz longitudinālo kohortu veidošanu, ko raksturo detalizēta fenotipiskā un klīniskā informācija, kā arī klīniskie parametri , kas papildus ģenētiskajai izpētei tiks pētīta izmantojot  integrētu pieeju , kurā ar slimību asociētie gēni vai signālceļi tiek pētīti, pielietojot epiģenētikas, ekspresijas analīzes metodes, šūnu bioloģijas un dzīvnieku eksperimentus.

Viens no galvenajiem virzieniem, sekojot ģenētiskajiem pētījumiem, kas bija veltīti diabētam, ir 2TD farmakogenomikas un zāļu darbības mehānismu izpēte, turpinot darbu ar prospektīvas 2TD pacientu kohortas veidošanu, kas uz doto brīdi pārsniedz 450 pacientus un veicot dažādus klīniskus pētījumus mazākās grupās. Izmantojot šos resursus mēs veicam kompleksus epiģenētikas, ekspresijas un citu biomarķieru pētījumus, piemēram, saimniekorganisma un mikrobioma mijiedarbību ar nolūku izzināt faktorus, kas izmaina zāļu iedarbību.

Otrkārt, mēs veicam hipofīzes audzēju patoģenēzes pētījumus un vēža agresivitātes un terapijas efektivitātes molekulāro biomarķieru identifikāciju. Mūsu mērķis ir identificēt dažādu hipofīzes adenomu tumoroģenēzi un diferenciāciju noteicošos molekulāros raksturlielumus, kā arī ar audzēja agresivitāti, progresiju un atkārtošanos saistītos molekulāros marķierus, izmantojot dažādas nākošās paaudzes sekvenēšanas metodes.  Pētījumi ir balstīti uz vairāk kā 350 pacientu lielas kohortas bāzes, kas ir apzināti un vākti kopš 2007. gada, iesaistot galvenās HA ārstniecības iestādes Latvijā - Paula Stradiņa Klīniskās Universitātes slimnīcu (PSKUS) un Rīgas Austrumu Klīnisko Universitātes Slimnīcu (RAKUS). Pateicoties tam, mēs pētījumā esam iesaistījuši vairumu Latvijā reģistrētos hipofīzes adenomu pacientus. Tāpat tiek turpināts darbs iegūstos un pētot HA cilmes šūnām līdzīgo šūnu (CŠL) kultūras ar mērķi analizēt to izcelsmi un diferenciāciju, kā arī izveidot HA šūnu modeli, kurā varētu individuāli novērtēt medikamentu efektivitāti un dažādu molekulāro marķieru dinamiku.

Treškārt mēs esam ieinteresēti metabolās regulācijas mehānismu izpētē, analizējam tos mijiedarbībā ar iekaisuma procesiem adipozajos audos, kā arī veicam no pacientu cilmes šūnām izveidoto šūnu modeļu raksturošanu attiecībā uz esošiem un jauniem diabēta medikamentiem.

Zinātniskais personāls

Sadarbības partneri

• Helgi Šotcs (Helgi B. Schiöth), Prof., Upsalas universitāte, Funkcionālās farmakoloģijas nodaļa, Upsala, Zviedrija – ģenētiskie, epiģenētiskie un funkcionālie pētījumi.
• Jens Bolerslevs (Jens Bollerslev), Prof., Specializētā endokrinoloģijas nodaļa, Oslo Universitātes slimnīca un Oslo Universitātes, Medicīnas fakultāte. Sadarbība hipofīzes adenomu izpētē.
• Ivans Tkačs (Ivan Tkáč), MD, Dr.Med, profesors medicīnā, J.Šafarika universitāte, Košice, Slovākija - sadarbība T2D farmakoģenētikas jomā.
• Evans Pīrsons (Ewan Pearson), profesors diabēta medicīnā, Kardiovaskulārās un diabēta medicīnas nodaļa, Medicīnisko pētījumu institūts, Ninevella slimnīca un Medicīnas skola, Dandī, Apvienotā Karaliste – sadarbība T2D farmakoģenētikas jomā.
• Inga Balcere, Dr. med., Austrumu klīniskā universitātes slimnīca, Rīga – hipofīzes adenomu pētījumi.
• Ilze Konrāde, Dr. med., Rīgas Austrumu klīniskā universitātes slimnīca, Rīga – T2D pētījumi.
• Jeļizaveta Sokolovska, Dr. med., Latvijas Universitātes Medicīnas fakultāte, Personalizētās medicīnas laboratorija. T2D pētījumi.
• Andrejs Ērglis, Prof., Rīgas P.Stradiņa Klīniskā universitātes slimnīca, Rīga – kardiovaskulārās sistēmas pētījumi.
• Gustavs Latkovskis, Prof., Rīgas P.Stradiņa Klīniskā universitātes slimnīca, Rīga – līpīdu regulācijas pētījumi.
• Aivars Lejnieks, Asoc. Prof., Prof., Dr. med., Rīgas Austrumu klīniskā universitātes slimnīca, Rīga - T2D pētījumi.
• Jānis Stuķēns, Dr. med., Rīgas P.Stradiņa Klīniskā universitātes slimnīca, Rīga – hipofīzes adenomu pētījumi.

Publikācijas

• Starptautiskas

• A widely used sampling device in colorectal cancer screening programmes allows for large-scale microbiome studies D Gudrā, Shoaie, S.,, D Fridmanis, J Kloviņš, Wefer, H., I Silamiķelis, R Pečulis, I Kalniņa, I Elbere, I Radoviča-Spalviņa, Hultcrantz, R., Skenders, G., Leja, M., Engstrand, L , Gut, . Article in Press. PMID: 30242040 , 2018
• Significantly altered peripheral blood cell DNA methylation profile as a result of immediate effect of metformin use in healthy individuals. I Elbere, I Silamiķelis, M Ustinova, I Kalniņa, L Zaharenko, R Pečulis, Konrade I, Ciuculete DM, Zhukovsky C,, D Gudrā, I Radoviča-Spalviņa, D Fridmanis, Pirags V, Schiöth HB, J Kloviņš , Clinical Epigenetics , 2018
• Synthesis and evaluation of (E)-2-(5-phenylpent-2 en-4-ynamido)cyclohex-1-ene-1-carboxylate derivatives as HCA2 receptor agonists Bobileva, O., Ikaunieks, M., Duburs, G.,, I Mandrika, R Petrovska, J Kloviņš, Loza, E , Bioorganic and Medicinal Chemistry, 25 (16), pp. 4314-4329 , 2017
• Genetic correlation between amyotrophic lateral sclerosis and schizophrenia McLaughlin, R.L., Schijven, D., J Kloviņš, L Ņikitina-Zaķe, O'Donovan, M.C , Nature Communications, 8, art. no. 14774 , 2017
• MIRU-VNTR genotype diversity and indications of homoplasy in M. avium strains isolated from humans and slaughter pigs in Latvia Kalvisa, A., Tsirogiannis, C., I Silamiķelis, Skenders, G., Broka, L., Zirnitis, A., I Jansone, R Ranka , Infection, Genetics and Evolution, 43, pp. 15-21 , 2016
• Variants in Pharmacokinetic Transporters and Glycaemic Response to Metformin: A MetGen Meta-Analysis Dujic, T., Zhou, K., Yee, S.W., van Leeuwen N., de Keyser, C.E., Javorský, M., Goswami, S., L Zaharenko, Marie, M., Christensen, H., Out, M., Tavendale, R., Kubo, M., Hedderson, M.M., van der Heijden, A.A., Klimčáková, L., V Pīrāgs, Kooy, A., Brøsen, K., J Kloviņš, Semiz, S., Tkáč, I., Stricker, B.H., Palmer, C.N., 't Hart, L.M., Giacomini, K.M., Pearson, E.R. , Clinical Pharmacology & Therapeutics , 2016
• Single nucleotide polymorphisms in the intergenic region between metformin transporter OCT2 and OCT3 genes are associated with short-term response to metformin monotherapy in type 2 diabetes mellitus patients L Zaharenko, I Kalniņa, Geldnere, K., Konrade, I., Grinberga, S., Židzik ,J., Javorský, M., Lejnieks, A., L Ņikitina-Zaķe, D Fridmanis, R Pečulis, I Radoviča-Spalviņa, Hartmane, D., Pugovics, O., Tkáč, I., Klimčáková, L., V Pīrāgs, J Kloviņš , European Journal of Endocrinology , 2016
• Variation in the glucose transporter gene SLC2A2 is associated with glycemic response to metformin Zhou, K., Yee, S.W., Seiser, E.L., Van Leeuwen, N., Tavendale, R., Bennett, A.J., Groves, C.J., Coleman, R.L., Van Der Heijden, A.A., Beulens, J.W., De Keyser, C.E., L Zaharenko, ., Rotroff, D.M., Out, M., Jablonski, K.A., Chen, L., Javorský, M., Zidzik, J., Levin, A.M., Keoki Williams, L., Dujic, T., Semiz, S., Kubo, M., Chien, H.-C., Maeda, S., Witte, J.S., Wu, L., Tká, I., Kooy, A., Van Schaik, R.H.N., Stehouwer, C.D.A., Logie,, J Kloviņš, V Pīrāgs, Hofman, A., Stricker, B.H., Motsinger-Reif, A.A., Wagner, M.J., Innocenti, F., Hart, L.M., Holman, R.R., McCarthy, M.I., Hedderson, M.M., Palmer, C.N.A., Florez, J.C., Giacomini, K.M., Pearson, E.R. , Nature Genetics, 48 (9), pp. 1055-1059 , 2016
• Functional Characteristics of Multipotent Mesenchymal Stromal Cells from Pituitary Adenomas K Megnis, I Mandrika, R Petrovska, Stukens, J., V Rovīte, Balcere, I., Jansone, L.S., R Pečulis, V Pīrāgs, J Kloviņš , Stem Cells International, 2016, art. no. 7103720 , 2016
• Polymorphisms in MEN1 and DRD2 genes are associated with the occurrence and characteristics of pituitary adenomas R Pečulis, Balcere, I., V Rovīte, K Megnis, Valtere, A., Stukens, J., Arnicane, L., L Ņikitina-Zaķe, Lejnieks, A., V Pīrāgs, J Kloviņš , European Journal of Endocrinology, 175 (2), pp. 145-153 , 2016
• Genetic influences on schizophrenia and subcortical brain volumes: large-scale proof of concept Franke, B., Stein, J.L., Ripke, S., Anttila, V., Hibar, D.P., van Hulzen, K.J., Arias-Vasquez, A., Smoller, J.W., Nichols, T.E., Neale, M.C., McIntosh, A.M., Lee, P., McMahon, F.J., Meyer-Lindenberg, A., Mattheisen, M., Andreassen, O.A., Gruber, O., Sachd , Nature Neuroscience, 19(3):420-31 , 2016
• Schizophrenia risk from complex variation of complement component 4 Sekar, A., Bialas, A.R., de Rivera, H., Davis, A., Hammond, T.R., Kamitaki, N., Tooley, K., Presumey, J., Baum, M., Van Doren, V., Genovese, G., Rose, S.A., Handsaker, R.E., Schizophrenia Working Group of the Psychiatric Genomics Consortium, Daly, M.J., C , Nature, 530(7589):177-83 , 2016
• Genome-wide association study reveals greater polygenic loading for schizophrenia in cases with a family history of illness Bigdeli, T.B., Ripke, S., Bacanu, S.A., Lee, S.H., Wray, N.R., Gejman, P.V., Rietschel, M., Cichon, S., St Clair, D., Corvin, A., Kirov, G., McQuillin, A., Gurling, H., Rujescu, D., Andreassen, O.A., Werge, T., Blackwood, D.H., Pato, C.N., Pato, M.T., Mal , American Journal of Medical Genetics Part B: Neuropsychiatric Genetics, 171B(2):276-89 , 2016
• No Reliable Association between Runs of Homozygosity and Schizophrenia in a Well-Powered Replication Study Johnson, E. C., D. W. Bjelland, D. P. Howrigan, A. Abdellaoui, G. Breen, A. Borglum, S. Cichon, F. Degenhardt, A. J. Forstner, J. Frank, G. Genovese, S. Heilmann-Heimbach, S. Herms, P. Hoffman, W. Maier, M. Mattheisen, D. Morris, B. Mowry, B. Müller-Mhyso , PLoS Genetics, 12 (10), art. no. e1006343 , 2016
• Robust genotyping tool for autosomal recessive type of limb-girdle muscular dystrophies I Iņaškina, Ē Jankevics, J Stāvusis, I Vasiļjeva, K Vīksne, Micule, I., Strautmanis, J., Naudina, M.S., Cimbalistiene, L., Kucinskas, V., Krumina, A., Utkus, A., Burnyte, B., Matuleviciene, A., B Lāce , Musculoskeletal Disorders, 17 (1), art. no. 1058 , 2016

• Vietēja mēroga

• Analysis of the seroreactivity to recombinant B. burgdorferi antigens BBA65 and BBA73. R Ranka, Muzje G, K Brangulis, I Petrovskis, K Vilks, V Čapligina , RSU Collection of Scientific Papers 2014, Research articles in medicine & pharmacy, 40-46 p , 2014
• Winter wheat crown and root rota re affected by soil tillage and crop rotation in Latvia Bankina B, Bimšteine G, Ruža A, Priekule I, Paura L, I Vaivade, D Fridmanis , Acta Agriculturae Scandinavica, Section B - Soil & Plant Science, Vol 63, Issue 8, Pages 723-730 , 2013

• Patenti

• SET OF OLIGONUCLEOTIDES AND METHOD FOR DETECTION OF FETAL DNA FRACTION IN MATERNAL PLASMA I Radoviča-Spalviņa, V Rovīte, R Pečulis, L Ņikitina-Zaķe, D Fridmanis, J Kloviņš , Europena Patent Office, Application number EP15182851.4 , 2015
• SNP copmosition and method for diagnosing risk for dyslipidemia I Radoviča-Spalviņa, D Fridmanis, L Ņikitina-Zaķe, J Kloviņš , Europena Patent Office EP13192992.9 , 2013
• Viena nukleotīda polimorfismu komplekts paaugstināta vai pazemināta augsta blīvuma lipoproteīna holesterola līmeņa asinīs ģenētiskās predisponētības noteikšanai I Radoviča-Spalviņa, D Fridmanis, L Ņikitina-Zaķe, J Kloviņš , LR patents LV 15022 , 2013
• Rekombinanta himēriska polipeptīda kDNS, kas satur melanokortīna otrā tipa receptora (MC2R) un melanokortīnu receptoru palīgproteīna (MRAP) secības, un tās izmantošana aktīvo vielu testēšanai un terapeitiskiem mērķiem D Fridmanis, J Kloviņš, I Mandrika, R Petrovska, Roga A , LR patents LV 15035 , 2013
• 1,4-Dihidropiridīn-4-IL-piridīnija atvasinājumi kā jauni adenozīna A2A receptora agoallostērisku modulatori Duburs G, Brūvere I., J Kloviņš, R Petrovska, I Mandrika, V Rovīte, Bisenieks E, Uldriķis J, Poikāns J, Vīgante B , LR patents LV 14884 , 2013
• 3’-Aril- un heterilaizvietotās 2-akrilamidocikloheks-1-ēn-karbonskābes kā hidroksikarbonskābju receptoru saimes (HCA2) jauna ligandu grupa Loža E, Bobiļeva O, Bokaldere R, Gailīte V, Kaula I, Ikaunieks M, I Mandrika, R Petrovska, J Kloviņš, Duburs G, Bisenieks E , LR patents LV 14982 , 2013
• Heterociklā aizvietoti[(2-karboksi vai metoksikarbonil)fenilkarbamoil-metil-(vai trimetilēn)]piridīnija vai izohinolīnija bromīdi kā hidroksikarbonskābju receptoru saimes(HCA2) jauna ligandu klase Vīgante B, Luntēna I, Kalme Z, Bisenieks E, Poikāns J, R Petrovska, I Mandrika, J Kloviņš, Loža E, Brūvere I., Duburs G, Uldriķis J , LR patents LV15002 , 2013
• 5-(4-hlorbutil)-pirano[2,3-d]pirimidīn-2,4,7(3H)trions un 5-alkil-2-tiokso-1H-pirano[2,3-d]-pirimidīn-4,7-dioni kā hidroksikarbonskābju receptora HCA2(GPR109A) jauni selektīvi ligandi un sintoni jaunu ligandu iegūšana Vīgande B, Brūvere I.,, Bisenieks E, I Mandrika, R Petrovska, J Kloviņš, Poikāns J, Uldriķis J, Duburs G , LR patents LV 15004 , 2013

• Konferenču tēzes

• 2.tipa diabēta perorālā medikamenta metformīna farmakoģenētika L Zaharenko , Latvijas Univeristātes zinātniskā konference, Rīga, Latvija , 2014
• Ģenētisko variantu saistība ar vēnu trombozi Latvijas populācijā V Rovīte, U. Mauriņš, K Megnis, L Ņikitina-Zaķe, J. Rīts, S. Prāve, I Vaivade, J Kloviņš , LU 72. Zinātniskā konference, Rīga, Latvija , 2014
• Simpozija "Molecular pathophysiology for clinicians: receptor-related disorders" vadība J Kloviņš , 16th European Society of Endocrinology 2014, Vroclova, Polija , 2014
• Baltic infrastructure collaboration – the high-level group in RI in Baltic countries J Kloviņš , Strengthening the Baltic - Nordic research collaboration, Tartu, Igaunija , 2014
• Pharmacokinetics and pharmacogenetics of metformin in 21 healthy participant after 500 mg single-dose administration L Zaharenko, I.Konrāde, A.Lejnieks, V Pīrāgs, D.Hartmane, S.Grinberga, O.Pugovičs, I Radoviča-Spalviņa, R Pečulis, J Kloviņš , 29th Congress of Central European Diabetes Association. Organizator: Central European Diabetes Association Federation of International Danube Symposia on Diabetes mellitus, Jūrmala, Latvija , 2014
• The susceptibility variants of type two diabetes in extremely obese individuals V Rovīte, R Petrovska, I Vaivade, I Kalniņa, D Fridmanis, L Zaharenko, R Pečulis, V Pīrāgs, Helgi B. Schioth, J Kloviņš , 29th Congress of the Federation of the International Danube Symposia on Diabetes mellitus and 9th Congress of Central European Diabetes, Jūrmala, Latvija , 2014
• Side road of next generation sequencing data analysis B Lāce, Ē Jankevics, I Iņaškina, I Silamiķelis, J Stāvusis , A Magyar Humángenetikai Társaság X. Kongresszusa, Budapešta, Ungārija , 2014
• Biobanking Developments in Latvia L Zaharenko , Life Sciences Baltics 2014, Viļņa, Lietuva , 2014
• Genetic variants in SKI, FGFR1, WNT3, IRF6 and BMP4 genes are associated with risk for non-syndromic CL/CLP and/or CP in Latvian population Kempa L, Piekuse I, Akota B, Barkane A, A Krūmiņa, J Stāvusis, J Kloviņš, B Lāce , European Journal of Human Genetics, Volume 21, Suppl. 2. , 2013
• Decade of raised awareness of neuromuscular diseases in Latvia B Lāce, I Iņaškina, Naudina S, J Stāvusis, I Vasiļjeva, Krumina Z, Pronina N, Micule I, Strautmanis J, Ē Jankevics , European Journal of Human Genetics, Volume 21, Suppl. 2. , 2013
• Limb-girdle muscle dystrophies mutation analysis in Latvian and Lithuanian patients using Illumina’s VeraCode GoldenGate Genotyping Assay I Iņaškina, J Stāvusis, I Vasiļjeva, Ē Jankevics, Micule I, B Lāce , European Journal of Human Genetics, Volume 21. Suppl. 2. , 2013
• The association of haplotypes in CETP gene with HDL cholesterol levels in Latvian population I Radoviča-Spalviņa, D Fridmanis, I Vaivade, L Ņikitina-Zaķe, J Kloviņš , European School of Genetic Medicine, 2nd course in next generation sequencing, Bertinoro, Italy. Programme and Abstract book, p.34. , 2013
• The association of common SNPs with HDL cholesterol levels in Latvian population I Radoviča-Spalviņa, D Fridmanis, I Vaivade, L Ņikitina-Zaķe, J Kloviņš , European Journal of Human Genetics, Volume 21, Supplement 2, P10.13, p.246. , 2013
• Association of IRF6 gene polymorphisms with nonsyndromic cleft lip with or without cleft palate. Kempa I, Akota B, Barkane A, A Krūmiņa, J Kloviņš, B Lāce , European J Hum Gen, 20 Suppl. 1: p234. , 2012
• New non-invasive test for Limb Girdle Muscle Dystrophies type 2. B Lāce, I Iņaškina, Ē Jankevics, I Vasiļjeva, Naudina M, Strautmanis J, J Stāvusis, Micule I , European J Hum Gen, 2012, 20 Suppl. 1: p274. , 2012

Ātrās saites

• BMC e-pasts
• Iepirkumi
• Iepirkumu arhīvs
• Masu medijiem
• EURAXESS

Grupas ātrās saites

• Pētniecība
• Zinātniskais personāls
• Sadarbības partneri
• Publikācijas

Aktuālie projekti