Pētījumi Projekti Visi Projekti
Projekti

Ātrās saites

Metformīna terapijas ietekmējošo faktoru savstarpējās mijiedarbības izpēte 2.tipa cukura diabēta ārstēšanas efektivitātes prognozēšanai

 

 

Projekta nosaukums: „ Metformīna terapijas ietekmējošo faktoru savstarpējās mijiedarbības izpēte 2.tipa cukura diabēta ārstēšanas efektivitātes prognozēšanai”

Projekts tiek veikts Eiropas Reģionālā attīstības fonda (ERAF) 1.1.1.1. pasākuma "Praktiskas ievirzes pētījumi" 1. kārtas ietvaros.

Projekta identifikācijas Nr.: 1.1.1.1/16/A/091

Projekta izpildes termiņš: 2017. gada 1. janvāris – 2019.gada 31. decembris

Projekta kopējais finansējums: 648 235,48 EUR

Projekta zinātniskais vadītājs: Dr. biol., Assoc. Prof. J. Kloviņš 

 

Projekta mērķis ir raksturot līdz šim maz pētītus faktorus, kas nosaka atbildes reakciju uz metformīna terapiju, nolūkā identificēt medikamenta efektivitāti un panesamību raksturojošus marķierus 2.tipa cukura diabēta (T2D) ārstēšanā. Viena no galvenajām projekta aktivitātēm ietvers ar metformīna lietošanu asociētu taksonomisko un funkcionālo izmaiņu zarnu mikrobiomā izvērtēšanu attiecībā pret atbildes reakciju uz terapiju. Iespējams, ka ar zarnu mikrobiomu saistīti procesi veicina metformīna glikozi pazeminošo efektu, savukārt vienlaicīgi novērotā mikrobioma taksonomiskās daudzveidības pazemināšanās ierosina potenciāli gastrointestinālās blaknes izraisošu patogēnu īpatsvara pieaugumu. Šī hipotēze tiks pārbaudīta, integrējot datus no 16S rRNS gēna amplikonu un metagenoma sekvencēšanas analīzēm, kas veikta no veseliem dalībniekiem un pacientiem ar T2D iegūtiem zarnu mikrobioma paraugiem pirms un pēc metformīna lietošanas. Minētās kohortas tiks iekļautas pētījumos, kas virzīti uz epiģenētisko un RNS ekspresijas profilu noskaidrošanu, kas asociējas ar metformīna lietošanu un varētu tikt izmantoti klīniski nozīmīgu marķieru noteikšanai. Lai padziļinātu izpratni par cilvēkos novērotajām dažādu faktoru asociācijām, kā arī to cēloņsakarībām, detalizēta metformīna un zarnu mikrobioma mijiedarbības un metabolo ceļu analīze tiks veikta peļu modeļos. Papildus eksperimenti dzīvnieku modeļos sniegs iespēju izvērtēt prebiotiķu un probiotiķu potenciāli pozitīvo efektu kombinācijā ar metformīna terapiju, kas varētu novērst nevēlamās izmaiņas zarnu mikrobiomā.

Projekta ietvaros īstenotie pētījumi veicinās izpratni par metformīna terapijas efektivitātes un tolerances pamatā esošajiem mehānismiem. Pirmkārt, plānotās aktivitātes palīdzēs definēt zarnu mikrobioma lomu atbildes reakcijas uz metformīna lietošanu veidošanā. Otrkārt, tiks sniegts ieskats epiģenētisko marķieru profilos un to funkcionālajā nozīmē medikamenta terapijas kontekstā. Eksperimenti peļu modeļos ļaus virzīties tālāk un pētīt iespējas novērst metformīna izraisītās blaknes. Iegūtā informācija palīdzēs algoritmu uzlabošanā terapijas rezultāta paredzēšanai, kā arī veicinās jaunu pieeju izstrādi metformīna terapijas efektivitātes un tolerances paaugstināšanai.

Informācija publicēta: 02.01.2017.


Projekta progress

2017. gada 1. janvāris - 2017. gada 31. marts

Ir uzsākta potenciālo pētījuma dalībnieku apzināšana un iesaiste, kā arī biomateriāla ievākšana metformīna ierosinātu izmaiņu noskaidrošanai zarnu mikrobioma taksonomiskajā kompozīcijā un epiģenētisko profilu noteikšanai baltajās asins šūnās. Paralēli tiek veikta lielapjoma paralēlās sekvencēšanas datu apstrādes algoritmu izstrāde, kas ietver datu filtrēšanu, kvalitātes kontroli, koriģēšanu, kofaktoru analīzi un citus procesus, tos pielāgojot longitudināla projekta dizainam.

Informācija publicēta: 31.03.2017.


Projekta progress

2017. gada 1. aprīlis - 2017. gada 30.  jūnijs 

Projekta īstenošanas otrajā ceturksnī ir tikusi turpināta specifisko kohortu atlase (veseli dalībnieki, jaundiagnosticēti pacienti ar 2.tipa cukura diabētu (T2D) un pacienti ar T2D stāžu virs trīs gadiem) un biomateriāla ievākšana metformīna efektivitāti un panesamību raksturojošo faktoru izpētei. Metformīna ierosinātu izmaiņu noskaidrošanai zarnu mikrobioma taksonomiskajā kompozīcijā ir uzsākta 16S rRNS gēna amplikonu bibliotēku analīze ar lielapjoma paralēlo sekvenēšanu. Paralēli ir uzsākta paraugu ievākšana un sagatavošana globālās DNS metilēšanas profilu variācijas izvērtēšanai metformīna terapijas laikā. Ar lielapjoma paralēlo sekvenēšanu iegūto datu apstrādei ir izstrādātas dizainam atbilstošas datu procesēšanas darba plūsmas (datu filtrēšana, kvalitātes kontrole, koriģēšana, kofaktoru analīze u.c. darbības). Līdz šim paveiktais ir ticis prezentēts divās starptautiskās konferencēs (19th European Congress of Endocrinology, 20.-23.05; EASD-SGGD meeting "Genetics of diabetes and its role in precision medicine", 11.-13.05).

Informācija publicēta: 30.06.2017.

 

Projekta progress

2017. gada 1. jūlijs - 2017. gada 30. septembris 

Sadarbībā ar endokrinologiem tiek turpināts iesaistīt specifiskas pacientu grupas (jaundiagnosticēti pacienti ar T2D, kuri uzsāk metformīna terapiju, pacienti ar >3 gadu T2D stāžu) metformīna terapijas norisi raksturojošo faktoru izpētei. Metformīna ierosinātu taksonomiskās kompozīcijas izmaiņu noskaidrošanai veselos dalībniekos ir sagatavota 16S rRNS gēna V3 rajona sekvenču datubāze un uzsākta datu statistiskā analīze. Lai izvērtētu taksonomisko zarnu mikrobioma izmaiņu funkcionālo nozīmi uzsākta metagenoma bibliotēku sagatavošana analīzei ar lielapjoma paralēlo sekvencēšanu un datu procesēšanas darba plūsmas optimizēšana. Paralēli tiek veikta DNS metilēšanas datu apstrāde, kas iegūti no 12 veseliem metformīna lietotājiem, un bioloģisko kandidātgēnu atlase, lai identificētu metformīna terapijas efektivitāti nosakošos metabolos ceļus.

Informācija publicēta: 29.09.2017.

 

Projekta progress

2017. gada 1. oktobris - 2017. gada 31. decembris

Metformīna ierosinātu funkcionālu izmaiņu noskaidrošanai zarnu mikrobiomā, kas iegūts no veseliem dalībniekiem (iesaistīšanās brīdī nav diagnosticēts 2. tipa cukura diabēts (T2D)) tiek turpināta mikrobioma metagenoma analīze ar lielapjoma paralēlo sekvencēšanu un ir sagatavota darba plūsma iegūto datu analīzei. Paralēli tika apkopota informācija par metformīna terapijas ietekmē diferencēti metilētiem gēnu rajoniem. Kopumā izmaiņas metilēšanas profilos ar metformīna lietošanu korelē 11 gēnu rajonos. Šobrīd tiek veikta diferencēti metilēto gēnu pārstāvēto metabolo ceļu analīze, kas norāda šo rajonu potenciālo funkcionālo saistību, piemēram, metformīna efektiem uz metabolisma regulāciju. Iegūto rezultātu validācijai tiek papildinātas kohortas, kas ietver 2.tipa cukura diabēta (T2D) pacientus ar dažādu pretdiabēta medikamentozās terapijas stāžu (jaundiagnosticēti pacienti ar T2D, pacienti ar diabēta stāžu > 3 gadiem, atlasīti izmantojot longitudināla T2D pētījuma un VIGDB resursus).

Informācija publicēta: 02.01.2018.

 

Projekta progress:

2018. gada 1. janvāris - 2018. gada 31. marts

 Ar metformīna terapiju asociētu zarnu mikrobioma funkcionālo izmaiņu noskaidrošanai tiek veikta metagenoma analīze ar lielapjoma paralēlo sekvencēšanu veselām personām, kuras ir nedēļu saņēmušas metformīna terapiju. Paralēli dotās kohortas ietvaros ir veikta DNS metilēšanas profilu analīze un noskaidroti potenciālie metformīna terapijas mērķi epiģenētiskās regulācijas līmenī. Lokusi ar būtiskākajām DNS metilācijas izmaiņām ietver tādus gēnus kā, piemēram, CAMKK1, ADAM8 un POFUT2, kuri pārstāv ar metformīna terapeitiskajiem efektiem saistītus signālceļus, piemēram, enerģijas homeostāzes regulācija, pretiekaisuma procesu regulācija un pretvēža efekti. Šobrīd tiek veikta visa genoma RNS profilēšana baltajās asins šūnās, kas papildinās informāciju par metformīna darbību molekulārajā līmenī, kā arī ļaus noskaidrot potenciālus terapijas efektivitātes biomarķierus. Metformīna efektu izvērtēšanai diabētiskiem pacientiem ir noformētas projektam specifiskās paraugkopas, kas ietver pacientus ar dažādu T2D stāžu (jaundiagnosticēti pacienti ar T2D, pacienti ar diabēta stāžu > 3 gadiem). Ir uzsākta zarnu mikrobioma taksonomiskās kompozīcijas analīze pacientiem ar T2D, kuri lieto metformīnu.

            Paralēli padziļinātas metformīna ietekmes izvērtēšanai uz zarnu mikrobiomu un dažādiem procesiem organismā ir uzsākts diētas maiņas eksperiments dzīvniekos insulīna rezistences modeļa izveidei.

Informācija publicēta: 29.03.2018.



Mājas lapas izstrādi finansēja ERAF 2.1.1.2. aktivitātes projekts Nr. 2010/0196/2DP/2.1.1.2.0/10/APIA/VIAA/004 "Latvijas biomedicīnas pētījumu integrācija Eiropas zinātnes telpā".